Πολυομική μελέτη ψυχικών διαταραχών που σχετίζονται με το άγχος φανερώνει κοινούς μηχανισμούς

Ακρόαση άρθρου......

Μια σαφέστερη εικόνα του τρόπου με τον οποίο η διαταραχή μετατραυματικού στρες (PTSD) και η μείζων καταθλιπτική διαταραχή (MDD) επηρεάζουν τον εγκέφαλο έχει δοθεί από τη γονιδιωματική, υποδεικνύοντας πιθανούς νέους φαρμακευτικούς στόχους και βιοδείκτες για αυτές καθώς και για τις σχετικές διαταραχές.

Οι ερευνητές από το Νοσοκομείο McLean και οι συνεργάτες τους χρησιμοποίησαν μια πολυομική βάση δεδομένων, αλληλούχιση snRNA-seq (single-nucleus RNA sequencing), γενετική και πρωτεομική για να βρουν κοινούς μηχανισμούς που υπόκεινται και στις δύο καταστάσεις, συμπεριλαμβανομένης της αλλοιωμένης γονιδιακής έκφρασης και εξωνίων στον έσω προμετωπιαίο φλοιό. Αυτά τα αποτελέσματα δημοσιεύτηκαν στις 24 Μαΐου στο Science.

«Η διαταραχή μετατραυματικού στρες (PTSD) είναι μια πολύπλοκη παθολογική κατάσταση. Έπρεπε να εξαγάγουμε πληροφορίες από πολλαπλές περιοχές του εγκεφάλου και μοριακές διεργασίες για να συλλάβουμε τα βιολογικά δίκτυα εν έργω», δήλωσε ο πρώτος συγγραφέας Nikolaos P. Daskalakis, MD, PhD, διευθυντής του εργαστηρίου νευρογονιδιωματικής και μεταφραστικής βιοπληροφορικής στο νοσοκομείο McLean.

Οι ερευνητές σημείωσαν επίσης ότι το ιστορικό παιδικού τραύματος και αυτοκτονίας ήταν ισχυροί οδηγοί μοριακών παραλλαγών και στις δύο διαταραχές. Τα σήματα της ασθένειας μείζονος καταθλιπτικής διαταραχής (MDD) συσχετίστηκαν περισσότερο με αποτελέσματα ειδικά για τους άνδρες, υποδηλώνοντας ότι οι διαφορές φύλου μπορεί να αποτελούν τη βάση του κινδύνου ασθένειας.

Οι διαταραχές που σχετίζονται με το άγχος αναπτύσσονται με την πάροδο του χρόνου, που απορρέουν από επιγενετικές τροποποιήσεις που προκαλούνται από την αλληλεπίδραση μεταξύ γενετικής ευαισθησίας και έκθεσης στο τραυματικό στρες.

Προηγούμενες μελέτες έχουν αποκαλύψει ορμονικούς, ανοσολογικούς, μεθυλομικούς (επιγενετικούς) και μεταγραφικούς (RNA) παράγοντες κυρίως σε περιφερικά δείγματα που συμβάλλουν σε αυτές τις ασθένειες. Αλλά η περιορισμένη πρόσβαση σε μεταθανάτιους εγκεφαλικούς ιστούς από ασθενείς με διαταραχή μετατραυματικού στρες (PTSD) έχει περιορίσει τον χαρακτηρισμό των βασιζόμενων στον εγκέφαλο μοριακών αλλαγών στην κατάλληλη κλίμακα.

«Οι πρωταρχικοί μας στόχοι για αυτή τη μελέτη ήταν να ερμηνεύσουμε και να ενσωματώσουμε τη διαφορική έκφραση γονιδίων και πρωτεϊνών, τις επιγενετικές τροποποιήσεις και τη δραστηριότητα μονοπατιών στις μεταθανάτιες κοόρτες του εγκεφάλου μας σε διαταραχή μετατραυματικού στρες (PTSD), κατάθλιψη και νευροτυπικούς ελέγχους», δήλωσε ο κύριος συγγραφέας Kerry Ressler, MD, PhD, επικεφαλής επιστημονικός υπεύθυνος και διευθυντής του τμήματος κατάθλιψης και αγχωδών διαταραχών και νευροβιολογίας του Εργαστηρίου Φόβου στο Νοσοκομείο McLean.

«Συνδυάσαμε ουσιαστικά τη βιολογία κυκλωμάτων (σ.μ.: συστημική βιολογία) με ισχυρά πολυομικά εργαλεία για να εμβαθύνουμε στη μοριακή παθολογία πίσω από αυτές τις διαταραχές».

Η ομάδα ανέλυσε πολυομικά δεδομένα από 231 άτομα με διαταραχή μετατραυματικού στρες (PTSD), μείζων καταθλιπτική διαταραχή (MDD) και νευροτυπικά άτομα ελέγχου, μαζί με 114 άτομα από κοόρτες αναπαραγωγής για διαφορές σε τρεις περιοχές του εγκεφάλου - τον έσω προμετωπιαίο φλοιό, την οδοντωτή έλικα του ιππόκαμπου και τον κεντρικό πυρήνα της αμυγδαλής.

Πραγματοποίησαν επίσης snRNA-seq 118 δειγμάτων PFC για να μελετήσουν μοτίβα σχετιζόμενα με τον κυτταρικό τύπο και αξιολόγησαν πρωτεΐνες αίματος σε περισσότερους από 50.000 συμμετέχοντες στη βιοτράπεζα του Ηνωμένου Βασιλείου για να απομονώσουν βασικούς βιοδείκτες που σχετίζονται με διαταραχές που σχετίζονται με το στρες.

Τέλος, η επικάλυψη αυτών των βασιζόμενων στον εγκέφαλο βασικών γονιδίων που σχετίζονται με ασθένεια συγκρίθηκε με γονίδια κινδύνου που βασίζονται σε μελέτες συσχέτισης πλήρους γονιδιώματος (GWAS: genome-wide association studies) για τον εντοπισμό του κινδύνου διαταραχής μετατραυματικού στρες (PTSD) και μείζονος καταθλιπτικής διαταραχής (MDD).

Ισχυρά σχετιζόμενα γονίδια και μονοπάτια με ασθένειες σε διάφορες περιοχές του εγκεφάλου, ωμικά στοιχεία, και/ή χαρακτηριστικά (traits) ενέπλεξαν τις βιολογικές διεργασίες τόσο σε νευρωνικά όσο και σε μη νευρωνικά κύτταρα.

Αυτά περιελάμβαναν μοριακούς ρυθμιστές και μεταγραφικούς παράγοντες, μονοπάτια που εμπλέκονται στη λειτουργία του ανοσοποιητικού, τον μεταβολισμό, τη λειτουργία των μιτοχονδρίων και της ορμονικής σηματοδότησης του στρες.

«Η κατανόηση του γιατί κάποιοι άνθρωποι αναπτύσσουν διαταραχή μετατραυματικού στρες (PTSD) και κατάθλιψη και άλλοι όχι είναι μια μεγάλη πρόκληση», δήλωσε ο ερευνητής Charles B. Nemeroff, MD, PhD, πρόεδρος του τμήματος ψυχιατρικής και συμπεριφορικών επιστημών στην Ιατρική Σχολή Dell του UT Austin.

«Βρήκαμε ότι οι εγκέφαλοι των ατόμων με αυτές τις διαταραχές έχουν μοριακές διαφορές, ειδικά στον προμετωπιαίο φλοιό.

Αυτές οι αλλαγές φαίνεται να επηρεάζουν διεργασίες όπως το ανοσοποιητικό μας σύστημα, το πώς λειτουργούν τα νεύρα μας και ακόμη και το πώς συμπεριφέρονται οι ορμόνες του στρες».

Τα γενετικά στοιχεία της εργασίας βασίζονται σε μια μελέτη που δημοσιεύθηκε τον περασμένο μήνα από ερευνητές, συμπεριλαμβανομένων των Ressler και Daskalakis στο Nature Genetics, στην οποία εντόπισαν 95 περιοχές ή τόπους (loci) στο γονιδίωμα (συμπεριλαμβανομένων 80 νέων) που σχετίζονται με διαταραχή μετατραυματικού στρες (PTSD). Αυτή η πολυομική ανάλυση βρήκε 43 πιθανά αιτιολογικά γονίδια για τη διαταραχή.

Πηγή έρευνας: insideprecisionmedicine.com